打开任何一本生物学入门教科书，你都会看到一张熟悉的图表:一个看起来像斑点的细胞，里面充满了色彩鲜艳的结构——这是使细胞运转的内部机制。
细胞生物学家几十年前就已经知道了这些被称为细胞器的结构的基本功能。例如，豆状的线粒体产生能量，细长的微管帮助货物在细胞周围快速移动。但是，尽管科学家们已经了解了这些微型生态系统，但关于它们的各个部分是如何协同工作的，还有很多未知之处。
现在，高倍显微镜——加上大量的机器学习——正在帮助改变这种状况。霍华德休斯医学研究所Janelia研究校区的一组科学家于2021年10月6日在《自然》杂志上报告说，新的计算机算法可以在整个细胞的超高分辨率图像中自动识别大约30种不同的细胞器和其他结构。
这些图像中的细节几乎不可能通过手工解析整个细胞，Janelia项目团队的负责人奥布里·魏格尔(Aubrey Weigel)说，该项目被称为COSEM(电子显微镜中细胞器分割)。仅一个单元格的数据就由数万张图像组成;通过这些照片来追踪一个细胞的所有细胞器可能需要一个人60多年的时间。但新的算法可以在几小时内绘制出整个细胞的地图，而不是几年。
除了在《自然》杂志上发表的两篇配套文章外，Janelia的科学家还发布了一个数据门户网站OpenOrganelle，任何人都可以访问他们创建的数据集和工具。
这些资源对于研究细胞器如何保持细胞运行的科学家来说是无价的，Jennifer lippincottot - schwartz说，她是Janelia新4D细胞生理学研究领域的高级组长和临时负责人，她已经在自己的研究中使用了这些数据。“我们真正不知道的是不同的细胞器和结构是如何相互排列的——它们是如何相互接触和接触的，它们占据了多少空间，”她说。
第一次，那些隐藏的关系是可见的。
详细的数据
COSEM团队的旅程从高功率电子显微镜收集的数据开始，这些显微镜被安置在Janelia的一个特殊的防震室里。
在过去的十年里，这些显微镜一直在制作苍蝇大脑的高分辨率快照。Janelia高级小组组长Harald Hess和高级科学家Shan Xu设计了这些瞄准镜，使用聚焦离子束(一种称为光纤扫描电镜成像的方法)来磨出苍蝇大脑的超薄薄片。这种瞄准镜一层一层地捕捉图像，然后计算机程序将这些图像拼接在一起，形成详细的大脑3D图像。基于这些数据，Janelia的研究人员发布了迄今为止最详细的果蝇大脑神经图谱。
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在对果蝇大脑进行成像的过程中，赫斯和徐的团队还研究了其他样本。随着时间的推移，他们从包括哺乳动物细胞在内的多种细胞中收集了大量数据。“我们认为这种完整细胞的详细成像可能会引起细胞生物学家更大的兴趣，”赫斯说。
魏格尔当时是利平科特-施瓦茨实验室的博士后，她开始为自己的研究挖掘这些数据。“FIB-SEM成像的分辨能力是惊人的，我们能够看到我们以前无法想象的水平，”Weigel说，“但是一个样本中的信息比我几辈子分析的都要多。”意识到Janelia的其他人正在从事可能加快速度的计算项目，她开始组织合作。
“所有的作品都在Janelia，”她说，组建COSEM项目团队使他们朝着一个共同的目标前进。
设置边界
拉里萨·海因里希(Larissa Heinrich)是研究小组组长斯蒂芬·萨尔菲尔德(Stephan Saalfeld)实验室的研究生，她之前开发了一种机器学习工具，可以在电子显微镜数据中精确定位突触，即神经元之间的连接。对于COSEM，她调整了这些算法来绘制或分割细胞中的细胞器。
萨尔菲尔德和海因里希的分割算法是通过给图像中的每个像素分配一个数字来实现的。这个数字反映了像素离最近的突触有多远。然后，一个算法使用这些数字来识别和标记图像中的所有突触。Saalfeld说，COSEM算法以类似的方式工作，但具有更多的维度。他们根据每个像素与30种不同细胞器和结构之间的距离对其进行分类。然后，算法整合所有这些数字来预测细胞器的位置。
萨尔菲尔德说，利用人工追踪细胞器边界并为像素分配数字的科学家提供的数据，该算法可以了解到特定的数字组合是不合理的。“所以，例如，一个像素不能同时在线粒体内，它在内质网内。”
小组领导Jan Funke说，要回答细胞中有多少线粒体，或者它们的表面积是多少等问题，算法需要走得更远。他的团队建立了结合细胞器特性先验知识的算法。例如，科学家们知道微管又长又细。基于这些信息，计算机可以判断微管的起点和终点。该团队可以观察这些先验知识如何影响计算机程序的结果——是否使算法更准确或更不准确——然后在必要时进行调整。
经过两年的工作，COSEM团队已经找到了一套算法，可以对迄今收集到的数据产生良好的结果。Weigel说，这些结果是Janelia未来研究的重要基础。Xu领导的一项新工作是将FIB-SEM成像提高到更高的细节水平。另一个即将启动的名为CellMap的项目团队将进一步完善COSEM的工具和资源，以创建一个更广泛的细胞注释数据库，其中包含更多类型的细胞和组织的详细图像。
总之，这些进展将支持Janelia下一个15年的研究领域，4D细胞生理学，这是Lippincott-Schwartz在临时基础上领导的一项努力，旨在了解组成生物体的许多不同组织中的细胞如何相互作用，Janelia项目团队主任Wyatt Korff说。
Korff说，有了COSEM团队创造的新资源，“我们实际上可以开始回答这些问题，以一种我们过去无法接触到的方式。”
